Tetrasiklin, Dulu dan Masa Kini
Pendahuluan
Tetrasiklin adalah kelas antimikroba yang mapan, yang telah memainkan peran penting dalam mengobati berbagai infeksi bakteri sejak penemuannya pada tahun 1940-an. Dikenal karena efektivitasnya terhadap berbagai macam bakteri gram-positif, gram-negatif, dan atipikal, tetrasiklin digunakan dalam berbagai pengaturan klinis, dari mengobati jerawat hingga tetrasiklin baru yang mengobati infeksi mikobakteri nontuberkulosis. Meskipun resistensi antimikroba meningkat di seluruh dunia, relevansi tetrasiklin yang berkelanjutan digarisbawahi oleh mekanisme kerjanya dan pengembangan turunan baru yang meningkatkan aktivitas mereka. Tinjauan ini mengeksplorasi sifat farmakologis, aplikasi klinis, dan tantangan yang terkait dengan kelas antimikroba tetrasiklin.
Sejarah
Tetrasiklin dikenal karena struktur inti empat cincin benzena klasiknya. Tetrasiklin pertama, klortetrasiklin, ditemukan pada awal tahun 1940-an oleh Benjamin M. Duggar dan dibawa ke pasar pada tahun 1948 oleh Divisi Laboratorium Lederle dari American Cyanamid. Nama merek klortetrasiklin, Aureomycin, berasal dari warna kuningnya akibat Streptomyces aureofaciens, bakteri berwarna emas dari mana ia diturunkan. Tak lama setelah penemuan klortetrasiklin, oksitetrasiklin diturunkan dari Streptomyces rimosus oleh Laboratorium Pfizer dan disetujui untuk digunakan pada tahun 1951 di bawah nama merek Terramycin. Tetrasiklin, dengan nama merek Teracyn, tiba dua tahun kemudian pada tahun 1953 setelah struktur dasar pendahulunya dijelaskan.
Klortetrasiklin dan oksitetrasiklin saat ini hanya tersedia untuk penggunaan veteriner dan "jamur super" Streptomyces aureofaciens sebelumnya telah diklasifikasi ulang sebagai genus bakteri Kitasatospora. Namun tetrasiklin tetap diproduksi >70 tahun setelah persetujuan awalnya. Tetrasiklin adalah tetrasiklin generasi pertama yang utama yang digunakan saat ini, sementara tetrasiklin generasi kedua (doksisiklin dan minosiklin) dan tetrasiklin generasi ketiga (tigesiklin, eravasiklin, dan omadasiklin) mengikuti jejaknya.
Mekanisme Kerja
Tetrasiklin menghambat sintesis protein bakteri, secara spesifik melalui penghambatan kompleks pengikatan aminoasil-tRNA dan mRNA-ribosom, yang mencegah pertumbuhan sel dan akhirnya menyebabkan kematian sel. Situs pengikatan utama diperkirakan terletak pada subunit ribosom 30S; namun, terdapat perdebatan mengenai keterlibatan subunit lain. Masuknya sel terjadi melalui difusi ke dalam ruang periplasmik melalui saluran porin, diikuti oleh transfer melintasi membran sitoplasma yang dimediasi oleh gradien pH dari gaya gerak proton. Perbedaan dalam spektrum antibakteri di dalam kelas tetrasiklin disebabkan oleh substitusi gugus fungsi pada cincin B, C, dan D dari inti sentral empat benzena (naftasena). Perubahan struktural ini berkontribusi pada peningkatan lipofilisitas, memungkinkan peningkatan difusi melintasi membran sitoplasma dan peningkatan afinitas pengikatan ribosom.
Mekanisme Resistensi
Resistensi tetrasiklin terutama didorong oleh pompa efluks atau perlindungan ribosom, meskipun enzim pengubah tetrasiklin juga merupakan mekanisme yang potensial. Mutasi pompa efluks yang paling umum dibawa pada plasmid atau transposon dan merupakan bagian dari protein superfamili fasilitator utama (major facilitator superfamily / MFS). Mutasi pompa efluks MFS yang paling umum pada organisme gram-negatif adalah TetA, TetB, dan TetD. Beberapa organisme gram-negatif seperti Acinetobacter baumanii juga dapat mengekspresikan secara berlebihan pompa efluks pembelahan nodulasi resistensi (resistance-nodulation division / RND) kromosomal, seperti MexXY, yang menghasilkan resistensi yang muncul saat pengobatan. Pada organisme gram-positif, TetK dan TetL adalah pompa efluks yang paling umum.
Protein perlindungan ribosom (Ribosomal protection proteins / RPPs), termasuk TetO, TetM, dan TetQ, memberikan resistensi dengan memblokir tetrasiklin dari pengikatan ke subunit ribosom 30s. Rantai samping pada cincin D dari tetrasiklin generasi ketiga dapat memberikan halangan sterik dan mempertahankan aktivitas terhadap RPPs. Meskipun kurang umum, tetrasiklin juga dapat dinonaktifkan dengan pembelahan antara cincin B dan C oleh enzim seperti TetX, yang berasal dari spesies Bacteroides tetapi sejak itu telah terlihat pada organisme gram-negatif lainnya. Secara umum, pompa efluks MFS dan RPPs memiliki afinitas tertinggi terhadap tetrasiklin, diikuti oleh doksisiklin, minosiklin, dan kemudian tetrasiklin generasi ketiga, sementara enzim pengubah tetrasiklin tampaknya mempengaruhi semua anggota kelas.
Sebagai contoh, konsentrasi hambat minimum (KHM) dari semua tetrasiklin dalam satu penelitian meningkat secara signifikan oleh enzim pengubah tetrasiklin TetX. Di antara pompa efluks dan RPPs, tetrasiklin generasi pertama sangat dipengaruhi oleh ekspresi berlebih dari RPP TetM dan pompa efluks TetA, TetB, dan TetK (setidaknya peningkatan KHM 64 kali lipat untuk masing-masing). Tigesiklin, di sisi lain, hanya menunjukkan peningkatan KHM dengan TetM (dua kali lipat) dan TetA (16 kali lipat), dan eravasiklin hanya menunjukkan peningkatan empat kali lipat dengan ekspresi berlebih dari TetA. Demikian pula, omadasiklin tidak terpengaruh oleh TetK, TetM, dan TetO pada organisme gram-positif. Di antara organisme gram-negatif yang mengekspresikan TetA atau TetB, omadasiklin menunjukkan sedikit peningkatan KHM, tetapi masih memiliki KHM yang secara keseluruhan lebih tinggi daripada tigesiklin.
Efek Seluruh Kelas
Tetrasiklin memiliki beberapa efek samping seluruh kelas yang diketahui. Semua tetrasiklin dapat menyebabkan gangguan gastrointestinal, termasuk mual, muntah, diare, dan ketidaknyamanan perut. Mereka juga dikaitkan dengan fotosensitivitas, yang mengakibatkan peningkatan risiko kulit terbakar ketika terpapar cahaya ultraviolet, sehingga penting untuk menasihati pasien tentang pentingnya tabir surya saat menggunakan tetrasiklin atau turunannya. Tetrasiklin dapat memengaruhi perkembangan gigi dan pertumbuhan tulang pada pasien anak, yang mengarah pada diskusi risiko-manfaat kapan pun penggunaan ini secara klinis dibenarkan pada pasien hamil atau anak di bawah usia 8 tahun.
- Meskipun cukup langka, hepatotoksisitas telah dicatat dengan tetrasiklin sebagai suatu kelas, sehingga tes fungsi hati harus dipantau secara berkala saat dalam terapi.
- Tetrasiklin juga semuanya dilengkapi dengan peringatan untuk potensi reaksi anafilaksis/hipersensitivitas, efek anti-anabolik, pankreatitis, dan pseudotumor serebri.
Seperti semua antibiotik, tetrasiklin membawa peringatan pada labelnya mengenai potensi untuk menyebabkan diare terkait Clostridioides difficile. Namun, data yang diterbitkan telah menunjukkan bahwa kelas tetrasiklin memiliki tingkat infeksi C. difficile yang jauh lebih rendah daripada kelas antibiotik lainnya seperti fluorokuinolon atau sefalosporin dan bahkan mungkin bersifat protektif. Tetrasiklin generasi ke-3, tigesiklin dan omadasiklin, bahkan telah menarik minat dalam potensi pengobatan C. difficile.
- Penyerapan berkurang untuk semua tetrasiklin oral ketika diminum bersama dengan kation polivalen seperti kalsium, magnesium, besi, atau aluminium, yang sering hadir dalam antasida dan makanan tabung (tube feeds). Tetrasiklin oral harus diberikan setidaknya terpisah beberapa jam dari produk yang mengandung kation ini.
- Tetrasiklin juga telah terbukti menekan aktivitas protrombin plasma, sehingga pasien yang sedang menjalani terapi antikoagulan mungkin memerlukan penyesuaian dosis.
Tetrasiklin, Dulu dan Masa Kini
Awalnya disetujui pada tahun 1953, tetrasiklin adalah satu-satunya tetrasiklin generasi pertama yang tersedia secara komersial dan memiliki aktivitas terhadap berbagai bakteri. Bioavailabilitas tetrasiklin oral diperkirakan antara 77 dan 88%, dan direkomendasikan untuk menghindari meminumnya bersama makanan untuk meningkatkan penyerapan, mengambil obat baik 1 jam sebelum atau 2 jam setelah makan. Pada pasien yang menerima pemberian makanan melalui tabung enteral, pemberian makanan harus dihentikan selama 2 jam sebelum dan sesudah pemberian tetrasiklin untuk menghindari penurunan 80% dalam penyerapan tetrasiklin. Antibiotik alternatif harus dipertimbangkan dalam populasi pasien khusus ini karena komplikasi ini. Gagal ginjal telah terbukti mengurangi eliminasi tetrasiklin, sehingga tidak seperti antimikroba tetrasiklin lain yang dibahas dalam tinjauan ini, penyesuaian dosis tetrasiklin diperlukan pada gangguan ginjal.
Tetrasiklin hanya tersedia dalam formulasi kapsul oral dan memiliki beberapa interaksi obat yang signifikan secara klinis. Tetrasiklin dapat membuat kontrasepsi oral menjadi kurang efektif jika diberikan secara bersamaan. Ia juga secara teoritis dapat mengurangi efektivitas inhibitor dinding sel antibiotik. Tetrasiklin harus dihindari pada pasien hamil atau pasien <8 tahun karena kekhawatiran perubahan warna gigi dan tulang. Meskipun tetrasiklin memiliki spektrum aktivitas antimikroba yang luas, utilitas klinisnya telah menurun selama bertahun-tahun karena peningkatan resistensi; uji kerentanan direkomendasikan bila memungkinkan. Organisme yang ditemukan rentan terhadap tetrasiklin juga dianggap rentan terhadap doksisiklin dan minosiklin menurut Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI); namun, organisme yang resisten terhadap tetrasiklin mungkin masih rentan terhadap doksisiklin dan/atau minosiklin. Jika suatu organisme diuji resisten terhadap tetrasiklin, pengujian kerentanan tambahan akan diperlukan untuk mengkonfirmasi kerentanan doksisiklin atau minosiklin. Dibandingkan dengan obat lain di kelasnya, tetrasiklin menyebabkan lebih banyak efek samping gastrointestinal dan membutuhkan dosis yang lebih sering mengingat waktu paruhnya yang pendek, sehingga saat ini cenderung direkomendasikan semata-mata untuk pengobatan Helicobacter pylori sebagai bagian dari terapi rangkap empat berbasis bismut.
Karakteristik, Rute Pemberian, Dosis, & Indikasi
Obat-obatan dalam kelas tetrasiklin memiliki karakteristik farmakologis, dosis, dan indikasi persetujuan Food and Drug Administration (FDA) yang bervariasi.
- Tetrasiklin merupakan obat generasi pertama yang disetujui FDA pada tahun 1953. Obat ini hanya tersedia melalui rute pemberian oral, tanpa adanya dosis muatan (loading dose) khusus, dengan dosis pemeliharaan khas sebesar 500 mg yang diberikan setiap 6 jam. Indikasi yang disetujui FDA meliputi infeksi saluran pernapasan, Infeksi Kulit dan Struktur Kulit Bakteri Akut (ABSSSI), penyakit rickettsia, demam kambuh (relapsing fever), bartonellosis, chancroid, tularemia, pes, kolera, brucellosis, Campylobacter fetus, amebiasis usus, infeksi saluran kemih (ISK), jerawat parah, dan infeksi lain yang disebabkan oleh organisme gram-negatif yang rentan. Obat ini juga menjadi alternatif untuk sifilis, infeksi Vincent, Neisseria gonorrhoeae, antraks, Listeria monocytogenes, aktinomikosis, dan spesies Clostridium.
- Doksisiklin adalah generasi kedua yang disetujui pada tahun 1967. Tersedia dalam rute oral dan intravena (IV), doksisiklin tidak memiliki dosis muatan khas, dan dosis pemeliharaannya adalah 100 mg setiap 12 jam. Indikasinya mencakup penyakit rickettsia, infeksi saluran pernapasan yang disebabkan oleh Mycoplasma pneumoniae, limfogranuloma venereum, psitakosis, trakoma, konjungtivitis inklusi, serta infeksi uretra, endoserviks, atau rektal yang disebabkan oleh Chlamydia trachomatis atau Ureaplasma urealyticum. Indikasi lainnya termasuk demam kambuh, chancroid, pes, tularemia, kolera, Campylobacter fetus, brucellosis, bartonellosis, granuloma inguinale, serta infeksi oleh Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Shigella spp., Acinetobacter spp., infeksi saluran pernapasan oleh Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., atau Streptococcus pneumoniae. Doksisiklin juga digunakan untuk ISK oleh Klebsiella spp., antraks, jerawat parah, dan sebagai terapi tambahan pada amebiasis usus akut. Obat ini menjadi alternatif untuk gonore tanpa komplikasi, sifilis, frambusia (yaws), listeriosis, antraks, infeksi Vincent, aktinomikosis, dan Clostridium spp.
- Minosiklin, juga dari generasi kedua, disetujui pada tahun 1971 dan dapat diberikan secara oral maupun IV. Dosis muatannya adalah 200 mg diberikan sekali, dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 100 mg setiap 12 jam. Profil indikasinya sangat mirip dengan doksisiklin, mencakup penyakit rickettsia, infeksi oleh Mycoplasma pneumoniae, limfogranuloma venereum, psitakosis, trakoma, konjungtivitis inklusi, dan infeksi terkait Chlamydia trachomatis atau U. urealyticum. Minosiklin juga ditujukan untuk demam kambuh, chancroid, pes, tularemia, kolera, Campylobacter fetus, brucellosis, bartonellosis, granuloma inguinale, E. coli, Klebsiella aerogenes, Shigella spp., Acinetobacter spp., infeksi saluran pernapasan (H. influenzae, Klebsiella spp., S. pneumoniae), ISK oleh Klebsiella spp., ABSSSI yang disebabkan oleh Staphylococcus aureus, jerawat parah, tambahan pada amebiasis usus, dan infeksi Mycobacterium marinum. Sebagai obat alternatif, minosiklin digunakan untuk Neisseria gonorrhoeae, sifilis, frambusia, listeriosis, antraks, infeksi Vincent, aktinomikosis, dan Clostridium spp.
- Untuk generasi ketiga, Tigesiklin disetujui pada tahun 2005. Obat ini hanya tersedia dalam bentuk IV dengan dosis muatan 100 mg satu kali, dilanjutkan dengan 50 mg setiap 12 jam. Indikasinya lebih terfokus pada ABSSSI, infeksi intra-abdomen terkomplikasi (cIAI), dan pneumonia bakteri yang didapat dari komunitas (CABP).
- Eravasiklin, disetujui pada tahun 2018 (generasi ketiga), juga hanya diberikan secara IV. Dosis pemeliharaannya didasarkan pada berat badan, yaitu 1 mg/kg setiap 12 jam tanpa dosis muatan khusus. Indikasi utama yang disetujui FDA untuk eravasiklin adalah infeksi intra-abdomen terkomplikasi (cIAI).
- Terakhir, Omadasiklin, generasi ketiga yang disetujui pada tahun 2018, tersedia dalam rute oral dan IV. Pemberian oral membutuhkan dosis muatan 450 mg setiap 24 jam untuk 2 dosis, dilanjutkan dengan pemeliharaan 300 mg setiap 24 jam. Pemberian IV membutuhkan dosis muatan 200 mg satu kali atau 100 mg setiap 12 jam untuk 2 dosis, diikuti dengan pemeliharaan 100 mg setiap 24 jam. Indikasi klinisnya mencakup penanganan ABSSSI dan CABP.
Spektrum Aktivitas Bakteri Gram-Positif
Aktivitas agen-agen tetrasiklin terhadap bakteri aerob dan anaerob gram-positif menunjukkan variasi yang signifikan antar generasi. Obat generasi ketiga (tigesiklin, eravasiklin, dan omadasiklin) menunjukkan spektrum yang paling luas secara konsisten. Ketiganya aktif secara penuh terhadap patogen aerob gram-positif utama, termasuk spesies Enterococcus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, kelompok Streptococcus anginosus, Streptococcus pneumoniae, dan Streptococcus pyogenes.
Sebaliknya, agen generasi pertama dan kedua (tetrasiklin, doksisiklin, dan minosiklin) memiliki profil kerentanan yang lebih bervariasi. Ketiga obat ini aktif secara konsisten terhadap S. lugdunensis. Doksisiklin dan minosiklin aktif terhadap S. aureus, namun tetrasiklin menunjukkan kerentanan yang bervariasi (aktif/resisten). Untuk spesies Streptococcus lainnya (anginosus group, S. pneumoniae, S. pyogenes) serta spesies Enterococcus, ketiga obat lama ini menunjukkan tingkat kerentanan yang bervariasi bergantung pada strain spesifik. Sangat penting dicatat bahwa tetrasiklin, doksisiklin, dan minosiklin sama sekali tidak memiliki aktivitas klinis (resisten) terhadap Streptococcus agalactiae.
Untuk bakteri gram-positif anaerobik, kelas ini secara umum memiliki cakupan yang baik. Semua obat (dari generasi pertama hingga ketiga) aktif melawan Clostridium perfringens, Cutibacterium acnes, dan spesies Peptostreptococcus. Namun, terdapat pengecualian untuk spesies Actinomyces; di mana generasi yang lebih lama (tetrasiklin, doksisiklin, minosiklin) bersifat aktif, tetapi dari generasi ketiga, hanya tigesiklin yang menunjukkan aktivitas yang bervariasi, sementara eravasiklin dan omadasiklin tergolong resisten terhadap Actinomyces.
Spektrum Aktivitas Bakteri Gram-Negatif
Pada bakteri gram-negatif, baik aerobik (Enterobacterales dan non-fermentor) maupun anaerobik, aktivitas antibiotik kelas tetrasiklin juga sangat ditentukan oleh generasinya.
Di dalam kelompok Enterobacterales aerobik, agen generasi ketiga (tigesiklin, eravasiklin, omadasiklin) secara konsisten aktif melawan Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, dan Klebsiella aerogenes. Sementara itu, tetrasiklin, doksisiklin, dan minosiklin hanya menunjukkan kerentanan yang bervariasi (aktif/resisten) terhadap ketiga patogen tersebut. Spesies patogen lain seperti Morganella morganii, Proteus mirabilis, dan spesies Providencia secara umum resisten terhadap hampir semua kelas tetrasiklin, dengan pengecualian eravasiklin yang mungkin memiliki aktivitas variabel khusus pada Proteus mirabilis (berdasarkan grafik yang diadaptasi). Untuk Serratia marcescens, tigesiklin dan omadasiklin menunjukkan aktivitas penuh, sementara doksisiklin dan minosiklin memiliki aktivitas variabel; tetrasiklin dan eravasiklin tercatat resisten.
Dalam kelompok patogen gram-negatif aerobik non-fermentor, Pseudomonas aeruginosa secara universal resisten terhadap semua tetrasiklin. Untuk spesies Acinetobacter, eravasiklin dan omadasiklin memiliki aktivitas penuh, minosiklin dan tetrasiklin bervariasi, sedangkan doksisiklin dan tigesiklin tidak aktif. Terhadap kompleks Burkholderia cepacia, minosiklin dan eravasiklin menunjukkan aktivitas variabel, tetrasiklin juga bervariasi, sedangkan agen lainnya secara umum resisten. Stenotrophomonas maltophilia merespon baik terhadap doksisiklin, minosiklin, dan tigesiklin (aktif), namun resisten terhadap tetrasiklin, eravasiklin, dan omadasiklin.
Terkait bakteri gram-negatif anaerobik, semua kelas tetrasiklin terbukti aktif melawan Fusobacterium necrophorum dan spesies Prevotella. Untuk Bacteroides fragilis, agen generasi ketiga (tigesiklin, eravasiklin, dan omadasiklin) memiliki aktivitas konsisten penuh, sedangkan generasi pertama dan kedua (tetrasiklin, doksisiklin, minosiklin) menunjukkan tingkat aktivitas yang bervariasi bergantung pada strain.
Tetrasiklin, Dulu dan Masa Kini
Infeksi Saluran Kemih
Golongan tetrasiklin umumnya tidak dianggap sebagai pengobatan yang tepat untuk infeksi saluran kemih (ISK) karena ekskresi urinenya yang terbatas (Tabel 2). Uji coba terkontrol acak yang kuat tidak tersedia untuk tetrasiklin, doksisiklin, minosiklin, atau tigesiklin; namun, data awal tersedia untuk eravasiklin dan omadasiklin. Data fase III dari uji coba IGNITE2 dan IGNITE3 membandingkan masing-masing eravasiklin oral dengan levofloksasin dan eravasiklin IV dengan ertapenem untuk ISK yang terkomplikasi. Tak satu pun dari uji coba tersebut memenuhi titik akhir non-inferioritas yang telah ditentukan sebelumnya untuk kesembuhan klinis gabungan dan keberhasilan mikrobiologis.
Selain itu, dua studi fase II membandingkan omadasiklin IV atau oral dengan siprofloksasin untuk pielonefritis dalam satu penelitian dan omadasiklin oral dengan nitrofurantoin untuk sistitis pada penelitian lainnya. Omadasiklin tidak memenuhi titik akhir non-inferioritas yang ditentukan sebelumnya dari gabungan kesembuhan klinis dan keberhasilan mikrobiologis di kedua studi tersebut. Mengingat data ini, panduan ahli tidak menyarankan tetrasiklin untuk infeksi saluran kemih yang resisten terhadap banyak obat. Walau bagaimanapun, beberapa dokter telah menganjurkan penggunaannya pada kasus-kasus tertentu. Dibandingkan dengan tetrasiklin lainnya, doksisiklin memiliki ekskresi urine relatif yang lebih tinggi, meskipun ekskresi totalnya masih tergolong rendah (Tabel 2). Data yang mendukung tetrasiklin untuk ISK terbatas pada penelitian-penelitian kecil dari lebih dari 40 tahun yang lalu.
Infeksi Aliran Darah
Berdasarkan sifat PK/PD tetrasiklin, kegunaannya dalam mengobati infeksi aliran darah sangat terbatas. Hal ini disebabkan karena mereka mencapai distribusi jaringan yang cepat setelah pemberian, yang mengakibatkan konsentrasi serum yang terbatas karena volumenya distribusinya yang tinggi (Tabel 2). Studi tambahan juga melaporkan peningkatan angka kematian dengan tigesiklin dibandingkan dengan agen lain untuk pengobatan infeksi aliran darah yang resisten terhadap banyak obat. Akibatnya, panduan dari Infectious Diseases Society of America tentang pengobatan infeksi gram-negatif yang resisten antimikroba tidak menyarankan penggunaan turunan tetrasiklin untuk mengobati infeksi aliran darah yang resisten terhadap banyak obat.
Namun, analisis post hoc dari uji klinis IGNITE1 dan IGNITE4 mengungkapkan bahwa 39 pasien (9,4%) yang diobati dengan eravasiklin untuk infeksi intra-abdomen terkomplikasi memiliki bakteremia penyerta. Respons klinis yang dikumpulkan untuk eravasiklin versus pembanding pada pasien dengan bakteremia penyerta adalah 88,7% berbanding 89,3% (perbedaan absolut -0,7%; interval kepercayaan 95% -4,9% hingga 3,6%). Demikian pula, analisis post hoc mengevaluasi pasien yang diobati dengan omadasiklin dari uji coba OASIS-1 dan OASIS-2 untuk ABSSSI dan uji coba OPTIC untuk CABP dengan bakteremia sekunder. Dari 28 pasien dengan bakteremia sekunder terkonfirmasi yang diobati dengan omadasiklin, 18 pasien (64,3%) memiliki respons klinis awal dan 21 pasien (75%) memiliki keberhasilan klinis pada evaluasi pasca-pengobatan, yang menunjukkan bahwa omadasiklin merupakan pilihan terapeutik potensial untuk pasien dengan ABSSSI atau CABP beserta bakteremia sekunder. Baik analisis post hoc eravasiklin maupun omadasiklin menunjukkan bahwa tetrasiklin novel berpotensi untuk digunakan dalam pengobatan infeksi aliran darah sekunder, tetapi subjek ini memerlukan penelitian lebih lanjut.
Infeksi Mikobakterium Non-tuberkulosis
Infeksi mikobakterium non-tuberkulosis (NTM) menghadirkan tantangan signifikan dalam pengobatan, terutama spesies yang tumbuh cepat yaitu Mycobacterium abscessus, M. chelonae, dan M. fortuitum. NTM yang tumbuh cepat ini memerlukan terapi berkepanjangan dengan agen multipel untuk jangka waktu yang sering kali dapat memanjang hingga berbulan-bulan dan terkadang bertahun-tahun, tergantung pada respons klinis pasien dan tolerabilitas obat. Rejimen pengobatan yang diperpanjang sering kali menyebabkan efek samping yang dapat memperumit penatalaksanaan. Walaupun obat-obatan seperti tigesiklin, eravasiklin, dan omadasiklin telah menunjukkan hasil yang menjanjikan secara in vitro, penerapan klinisnya bervariasi.
Tigesiklin dan eravasiklin dibatasi oleh formulasi IV dan pemberiannya dua kali sehari. Sebaliknya, formulasi oral omadasiklin menawarkan alternatif yang meyakinkan ketika agen oral yang efektif untuk M. abscessus sangat langka. Rangkaian kasus pertama yang diterbitkan tentang penggunaan omadasiklin untuk mengobati infeksi NTM terdiri dari empat pasien, yang semuanya telah sembuh dari penyakit tersebut sejak publikasi aslinya pada tahun 2020. Hal ini diikuti oleh penelitian multi-pusat yang lebih ekstensif yang melibatkan 75 pasien yang diobati dengan omadasiklin, di mana 80% mencapai definisi keberhasilan klinis mereka pada akhir 3 bulan, dengan kejadian efek samping gastrointestinal tercatat pada 28% pasien.
Mingora dkk. kemudian mengevaluasi 117 pasien dengan infeksi NTM yang diobati dengan omadasiklin di lima institusi, mengungkapkan tingkat mual keseluruhan sebesar 20,3% dan menyoroti bahwa 34% peserta menghentikan terapi, terutama karena efek samping atau kekhawatiran mengenai biaya. Temuan ini dapat membantu membuka jalan bagi peningkatan cakupan asuransi untuk pilihan pengobatan yang menjanjikan ini. Sementara dampak omadasiklin pada pengobatan NTM belum dapat dipastikan secara definitif mengingat obat ini telah digunakan dalam kombinasi dengan antimikroba aktif lainnya dalam publikasi hingga saat ini, namun hasilnya sangat menarik selagi kita menunggu publikasi hasil uji coba fase 2.
Kesimpulan
Tetrasiklin telah relevan dalam lanskap terapeutik selama lebih dari tujuh dekade, yang berevolusi melalui tonggak sejarah dan kemajuan ilmiah. Mekanisme aksinya yang menargetkan sintesis protein bakteri terus menopang efektivitasnya terhadap spektrum patogen yang luas, termasuk bakteri gram-positif, gram-negatif, dan atipikal. Pengenalan turunan yang lebih baru telah meningkatkan aktivitasnya dan memperluas aplikasi klinis, untuk mengatasi tantangan yang ditimbulkan oleh meningkatnya resistensi antimikroba. Saat dunia menavigasi kompleksitas resistensi antibiotik dan kebutuhan akan pengobatan yang efektif, signifikansi historis dan kontemporer dari tetrasiklin tidak diragukan lagi akan terus membantu membentuk praktik klinis.
